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脂肪肝研究新进展:抑制Notch信号通路的NAFLD肝纤维化治疗新策略

时间:2019-09-12

卫生界希望昨天分享

肝胆科医生姜贝格

非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种简单的进行性疾病,肝纤维化和单纯肝脏脂肪变性,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝纤维化和肝细胞癌的简单进展。肝癌是患者死亡的主要预测因子。随着肥胖发病率的增加,NAFLD的发病率逐年增加。然而,FDA尚未批准NASH治疗。

什么是Notch?与NAFLD有什么关系?

Notch蛋白是在发育过程中参与细胞分化的受体蛋白家族的成员[1],并且也与代谢密切相关。激活的Notch蛋白通过稳定雷帕霉素复合物1(mTORC1)增强甾醇调节的结合蛋白1c(SREBP1c)的活性,并增强肝细胞中甘油三酯的合成[1],从而促进NAFLD的发展。

Notch和NAFLD肝纤维化研究的最新进展

芝加哥大学朱[2]团队最近的一项研究吸引了很多学者的关注。 NEJM还发表了对基础研究临床意义的综述。他们的研究表明抑制Notch信号可能是NAFLD治疗肝纤维化的新策略。

件下,Notch信号在肝细胞分化后失活,但朱团队发现Notch信号通路在NAFLD患者和饮食诱导的NASH小鼠的肝脏中上调,更重要的是,敲除了NASH的肝脏。老鼠。 Notch可显着改善肝纤维化。

基于先前脂肪肝群体的大样本基因多态性研究发现NASH与肝纤维化之间存在因果关系[3]。朱等人。在啮齿动物模型中发现Notch小鼠的肝脏特异性敲除显示脂肪肝和纤维化显着减少,而缺乏蛋氨酸和胆碱的饮食诱导的非热量,非脂肪依赖性肝纤维在小鼠中,Notch敲除没有对肝纤维化进展的影响。这些数据表明Notch信号传导的持续激活是NAFLD相关肝纤维化的重要原因,并且抑制Notch信号传导可以减少肝纤维化。

研究的局限性

当然,这项研究并不完美。肝星状细胞活化与Notch信号传导和肝纤维化密切相关的因果关系尚未完全阐明。尽管作者提供了许多表明Spp1蛋白(即骨桥蛋白)下调的数据,但肝星状细胞中胶原蛋白和组织特异性金属蛋白酶-1抑制剂(Timp1)的产生可能会减少。

然而,抑制Notch信号传导是一种治疗NAFLD的新策略,非常有前景。朱氏团队还开发了Notch蛋白抑制剂 Nicastrin反义寡核苷酸(降低Notch蛋白的表达),动物实验证实,这种抑制剂可以显着降低NASH小鼠饮食诱导的肝纤维化程度。

接下来关于Notch和NAFLD肝纤维化的研究方向

肿瘤干细胞是肿瘤的前体,在肿瘤发生、发展和复发中起着重要作用。Notch信号通过促进肿瘤干细胞的发育和对化疗的抵抗而增强肿瘤的恶性行为。抑制Notch信号是否能改善肝纤维化患者的预后?它能抑制肝癌的复发吗?这些都是值得注意的话题。

此外,还应注意NAFLD的遗传易感性。某些自然发生的单核苷酸多态性可以通过不同的机制加重脂肪肝和纤维化。在具有一定遗传背景的人群中,轻微的Notch信号失活能减缓脂质NASH和肝纤维化的发展和进展吗?

另一方面,需要考虑的问题是,Notch的长期下调可能影响胆道,激活Notch信号可以诱导胆管癌细胞分化,从而带来治疗风险。也许一种针对肝细胞的抗肿瘤药物,或者间歇给药,可以避免这种风险。

总结

总之,Notch信号的下调是治疗NAFLD患者肝纤维化的一个候选因素。需要更多的研究来证实这一假说,并进一步阐明Notch信号和肝纤维化之间的分子机制。

参考文献

1。Bi P,Kuang S。Notch信号作为一种新的代谢调节器。趋势内分泌代谢组2015;26 0X1778 248-55.

2.朱C,Kim K,王X,等。肝细胞Notch激活在非酒精性脂肪性肝炎中诱导肝纤维化。 Sci Transl Med 2018; 10: eaat0344。

3. Dongiovanni P,Stender S,Pietrelli A,et al。非酒精性脂肪肝肝脏脂肪与肝脏损害及胰岛素抵抗的因果关系。 J Intern Med 2018; 283: 356-70。

4. Eslam M,Valenti L,Romeo S.遗传学和NAFLD的表观遗传学以及NASH:的临床影响。 J Hepatol 2018; 68: 268-79。

5. Zong Y,Stanger BZ。肝脏和胆管发育的分子机制。 Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2012; 1: 643-55。

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肝胆科医生姜贝格

非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是一种简单的进行性疾病,肝纤维化和单纯肝脏脂肪变性,非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的肝纤维化和肝细胞癌的简单进展。肝癌是患者死亡的主要预测因子。随着肥胖发病率的增加,NAFLD的发病率逐年增加。然而,FDA尚未批准NASH治疗。

什么是Notch?与NAFLD有什么关系?

Notch蛋白是在发育过程中参与细胞分化的受体蛋白家族的成员[1],并且也与代谢密切相关。激活的Notch蛋白通过稳定雷帕霉素复合物1(mTORC1)增强甾醇调节的结合蛋白1c(SREBP1c)的活性,并增强肝细胞中甘油三酯的合成[1],从而促进NAFLD的发展。

Notch和NAFLD肝纤维化研究的最新进展

芝加哥大学朱[2]团队最近的一项研究吸引了很多学者的关注。 NEJM还发表了对基础研究临床意义的综述。他们的研究表明抑制Notch信号可能是NAFLD治疗肝纤维化的新策略。

件下,Notch信号在肝细胞分化后失活,但朱团队发现Notch信号通路在NAFLD患者和饮食诱导的NASH小鼠的肝脏中上调,更重要的是,敲除了NASH的肝脏。老鼠。 Notch可显着改善肝纤维化。

基于先前脂肪肝群体的大样本基因多态性研究发现NASH与肝纤维化之间存在因果关系[3]。朱等人。在啮齿动物模型中发现Notch小鼠的肝脏特异性敲除显示脂肪肝和纤维化显着减少,而缺乏蛋氨酸和胆碱的饮食诱导的非热量,非脂肪依赖性肝纤维在小鼠中,Notch敲除没有对肝纤维化进展的影响。这些数据表明Notch信号传导的持续激活是NAFLD相关肝纤维化的重要原因,并且抑制Notch信号传导可以减少肝纤维化。

研究的局限性

当然,这项研究并不完美。肝星状细胞活化与Notch信号传导和肝纤维化密切相关的因果关系尚未完全阐明。尽管作者提供了许多表明Spp1蛋白(即骨桥蛋白)下调的数据,但肝星状细胞中胶原蛋白和组织特异性金属蛋白酶-1抑制剂(Timp1)的产生可能会减少。

然而,抑制Notch信号传导是一种治疗NAFLD的新策略,非常有前景。朱氏团队还开发了Notch蛋白抑制剂 Nicastrin反义寡核苷酸(降低Notch蛋白的表达),动物实验证实,这种抑制剂可以显着降低NASH小鼠饮食诱导的肝纤维化程度。

接下来关于Notch和NAFLD肝纤维化的研究方向

肿瘤干细胞是肿瘤的前体,在肿瘤的发生,发展和复发中起重要作用。 Notch信号传导通过促进癌症干细胞的发展和对化学疗法的抗性来增强肿瘤的恶性行为。抑制Notch信号是否能改善肝纤维化肝癌患者的预后?它能抑制肝癌的复发吗?这些都是值得关注的主题。

此外,应注意NAFLD的遗传易感性。某些天然存在的SNP多态性可通过不同机制加重脂肪肝和纤维化。 Notch信号的轻度失活可以减缓具有某些遗传背景的人群中脂质NASH和肝纤维化的发展和进展吗?

另一方面,要考虑的问题是Notch的长期下调可能影响胆道,并且Notch信号传导的激活可以诱导胆管癌细胞的分化,从而带来治疗风险。也许特异性靶向肝细胞或间歇给药的Notch抑制药物可以避免这种风险。

总结

总之,Notch信号传导的下调是治疗NAFLD患者肝纤维化的候选者。需要更多的研究来证实人类的这一假设,并进一步阐明Notch信号传导与肝纤维化之间的分子机制。

参考

1. Bi P,Kuang S. Notch信号传导作为代谢的新型调节剂。趋势Endocrinol Metab 2015; 26: 248-55。

2.朱C,Kim K,王X,等。肝细胞Notch激活在非酒精性脂肪性肝炎中诱导肝纤维化。 Sci Transl Med 2018; 10: eaat0344。

3. Dongiovanni P,Stender S,Pietrelli A,et al。非酒精性脂肪肝肝脏脂肪与肝脏损害及胰岛素抵抗的因果关系。 J Intern Med 2018; 283: 356-70。

4. Eslam M,Valenti L,Romeo S.遗传学和NAFLD的表观遗传学以及NASH:的临床影响。 J Hepatol 2018; 68: 268-79。

5. Zong Y,Stanger BZ。肝脏和胆管发育的分子机制。 Wiley Interdiscip Rev Dev Biol 2012; 1: 643-55。

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